华西口腔周红梅教授团队在口腔鳞癌治疗方面取得重要研究进展

周红梅教授/罗晶晶助理研究员团队在揭示靶向DNMT1实现口腔鳞癌治疗“增效减毒”的表观遗传机制方面取得了新进展，研究成果以“DNMT1-targeting remodeling global DNA hypomethylation for enhanced tumor suppression and circumvented toxicity in oral squamous cell carcinoma”为题发表在国际肿瘤学领域Top期刊Molecular Cancer。周红梅教授和罗晶晶助理研究员为本文通讯作者，刘扬帆博士、孙瑜主治医师和杨津助理研究员为本文共同第一作者。

 分子靶向疗法在口腔鳞癌（OSCC）治疗中的应用方兴未艾，但在临床实践中发现单靶点药物常存在耐药，而多靶点联合用药又存在信号串扰、毒副作用叠加等问题。因此，深入探索OSCC生长调控机制并发掘可实现“增效减毒”的关键靶点至关重要。DNA甲基化在恶性肿瘤的发生进展中发挥重要作用。本研究团队前期预测DNA甲基转移酶1（DNMT1）是与OSCC发展密切相关的潜在关键靶点。由于DNMT1在维持癌细胞DNA甲基化稳态中至关重要，因此，干扰其表达或活性很可能扰乱全基因组DNA甲基化，进而引发广泛的下游信号传导障碍。然而，有关DNMT1在OSCC介导的DNA甲基化模式及其调控肿瘤生长的分子机制仍是未解之谜。

 本研究通过不同临床队列样本结合多维度生信分析，证实了DNMT1和DNA甲基化状态与口腔黏膜癌变和口腔鳞癌进展密切相关；联合采用DNA甲基化高通量芯片、RNA转录测序、单细胞转录组学、多重组织免疫化学等技术，系统分析了OSCC中DNMT1依赖性全基因组DNA低甲基化稳态，揭示了靶向DNMT1所引发的广泛DNA低甲基化重塑；再进一步整合临床样本、多个细胞株和异种移植瘤动物模型等多模态实验数据，证实了上述新的DNMT1-DNA甲基化作用模式可协同抑制PI3K-AKT和CDK-Rb信号轴传导，实现更显著的肿瘤阻抑效应；结合毒副作用监测及分子免疫学方法，证实DNMT1-DNA甲基化作用模式通过诱导GSK3β失活，巧妙规避了在OSCC治疗中PI3K抑制所致的高血糖和胰岛素反馈毒性反应。

 研究结果表明，靶向DNMT1重塑的全基因组DNA低甲基化模式，可通过多信号协同调控机制发挥“增效减毒”效应，从而在OSCC治疗中实现既高效抑癌、又最大限度减少毒性反应。本研究团队阐明了DNMT1作为多信号关键“看门人”（gatekeeper）调控OSCC生长的表观遗传机制，挖掘获得具有重要实用价值的OSCC“致命”靶点。

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